陈独秀否认投降派称号：两个儿子被蒋介石所杀

1921年11月，陈独秀由广州回到上海，开始担任中央的日常工作。陈长璞说，在爷爷签发的第一份通告上首次用陈独秀的英文缩写"T. S. chen"签名。

1922年7月16日，中共第二次代表大会在上海召开。陈独秀被选为中央执行委员会委员长。同年9月，中央的机关刊物《向导》创刊，陈独秀任主编。共产国际代表马林建议国共合作。之后，陈独秀同李大钊等人参加了国民党，即史称"第一次国共合作"。

1923年6月12日，中共第三次代表大会在广州举行。在会上正式承认了国共合作，毛泽东进入中央局。"三大"会议上，根据《中央委员会组织法》，陈独秀被再次选为中央执行委员会委员长，毛泽东为秘书。"三大"之后，在中央签发的许多文件上有委员长陈独秀和秘书毛泽东的签名。

1925年1月，中共第四次代表大会在上海举行。陈独秀被选为中央局总书记兼组织部主任。10月，陈独秀出席了在北京召开的中央委员会扩大会议。

1927年4月27日，中央第五次代表大会在武汉召开。陈独秀被选为党的总书记。在会上，陈独秀的长子陈延年、次子陈乔年同时被选为中央委员。陈延年同时被选为政治局候补委员。